Venetoclax

Venetoclax là một chất ức chế BCL-2 ban đầu được FDA chấp thuận vào tháng 4 năm 2016 [nhãn FDA]. Protein trong họ tế bào B CLL / lymphoma 2 (BCL-2) là các chất điều hòa quan trọng của quá trình apoptotic (chết tế bào được lập trình) [A18565], [A18566]. Venetoclax được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) và một số loại ung thư hạch lympho bào nhỏ [nhãn FDA]. CLL là bệnh bạch cầu phổ biến nhất được chẩn đoán ở các nước phương Tây [A40022]. Venetoclax được phát triển thông qua kỹ thuật đảo ngược của chất ức chế họ protein BCL-2, navitoclax [A40022]. Venetoclax mạnh hơn khoảng 10 lần so với navitoclax liên quan đến việc gây ra apoptosis trong các tế bào CLL [A40022]. Một chỉ định mới đã được phê duyệt vào năm 2018 cho những bệnh nhân điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) hoặc u lympho lymphocytic nhỏ (SLL), có hoặc không xóa 17p, đã nhận được ít nhất một liệu pháp trước đó [nhãn FDA]. Trước đây, thuốc này chỉ được chỉ định cho bệnh nhân bị xóa gen 17p [F2130].

Một chất ức chế BCL-2 được chỉ định để điều trị bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) hoặc u lympho bào lympho nhỏ (SLL), có hoặc không xóa 17p, đã nhận được ít nhất một liệu pháp trước đó [nhãn FDA].

Venetoclax gây ra apoptosis khởi phát nhanh và mạnh của các tế bào CLL, đủ mạnh để hoạt động trong vòng 24 giờ và dẫn đến hội chứng ly giải khối u [A40020], [nhãn FDA], [A18566]. Nhắm mục tiêu chọn lọc BCL2 với venetoclax đã chứng minh một hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được và đã được chứng minh là gây ra phản ứng đáng kể ở những bệnh nhân mắc CLL (bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính) hoặc SLL (bệnh bạch cầu lymphocytic nhỏ), bao gồm cả những bệnh nhân có đặc điểm tiên lượng kém Thuốc này dự kiến sẽ không có tác động đáng kể đến khoảng QT tim [nhãn FDA]. Venetoclax đã chứng minh hiệu quả trong các loại khối u ác tính khác nhau, bao gồm CLL tái phát / khó chữa có chứa 17p, với tỷ lệ đáp ứng tổng thể khoảng 80% [A40022].

Protein trong họ tế bào B CLL / lymphoma 2 (BCL-2) là các chất điều chỉnh cần thiết của quá trình apoptotic (cái chết được lập trình chống tế bào). Họ này bao gồm các protein proapoptotic và prosurvival cho các tế bào khác nhau. Các tế bào ung thư trốn tránh apoptosis bằng cách ức chế sự chết tế bào được lập trình (apoptosis). Tiềm năng điều trị của việc ức chế trực tiếp các protein thuận lợi đã được tiết lộ với sự phát triển của navitoclax, một chất ức chế chọn lọc của cả BCL-2 và BCL-2-like 1 (BCL-X (L)), đã chứng minh hiệu quả lâm sàng ở một số BCL-2 ung thư huyết học phụ thuộc [A18565]. Ức chế chọn lọc BCL-2 bằng venetoclax, tiết kiệm BCL-xL cho phép điều trị apoptosis điều trị mà không có tác dụng tiêu cực của giảm tiểu cầu [A40022], [A18565]. Venetoclax giúp khôi phục quá trình apoptosis bằng cách liên kết trực tiếp với protein BCL-2, thay thế protein prooptotic, dẫn đến hoán vị màng ngoài ty thể và kích hoạt các enzyme caspase. Trong các nghiên cứu phi khoa học, venetoclax đã cho thấy hoạt động gây độc tế bào trong các tế bào khối u biểu hiện quá mức BCL-2 [nhãn FDA].

Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng venetoclax được chuyển hóa chủ yếu dưới dạng chất nền CYP3A4 / 5 [nhãn FDA], [A18568], [F2124].

** Độc tính cấp tính **: độc tính bằng miệng (LD50)> 2001 mg / kg (chuột) [L4816]. Venetoclax có thể gây tổn hại phôi thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Bệnh nhân nên tránh mang thai trong quá trình điều trị. Nguy cơ đối với khả năng sinh sản của con người tồn tại dựa trên kết quả nhiễm độc tinh hoàn (mất tế bào mầm) thấy ở chó khi phơi nhiễm thấp tới 0,5 lần phơi nhiễm AUC ở người với liều khuyến cáo [nhãn FDA]. Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được thực hiện với venetoclax [nhãn FDA]. Venetoclax không được chứng minh là gây đột biến trong xét nghiệm gây đột biến vi khuẩn in vitro (Ames), không gây ra quang sai trong xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể in vitro với tế bào lympho máu ngoại biên của con người. Nó không phải là clastogen trong xét nghiệm micronucleus tủy xương in vivo với liều lên tới 835 mg / kg. Chất chuyển hóa M27 âm tính với hoạt động genotoxic trong cả hai thử nghiệm quang sai Ames và nhiễm sắc thể [nhãn FDA].