Strontium ranelate

Strontium ranelate, một loại muối strontium (II) của axit ranelic, là một loại thuốc trị loãng xương. Các nghiên cứu chỉ ra rằng nó cũng có thể làm chậm quá trình viêm xương khớp đầu gối. Loại thuốc này không bình thường ở chỗ nó vừa làm tăng sự lắng đọng của xương mới bởi các nguyên bào xương và làm giảm sự tái hấp thu xương bằng các nguyên bào xương. Do đó, nó được quảng bá như là một "tác nhân xương tác động kép" (DABA) được chỉ định để sử dụng trong điều trị loãng xương nghiêm trọng. Hơn nữa, các nghiên cứu lâm sàng khác nhau chứng minh khả năng của strontium ranelate để cải thiện và củng cố chất lượng mô xương và vi kiến trúc trong bệnh loãng xương bằng cách thay đổi một số thay đổi tế bào và vi cấu trúc nhờ đó tăng cường hiệu quả chống gãy xương. Có sẵn để sử dụng theo toa trong một thời gian ở một số nơi trên thế giới vì Protelos (strontium ranelate) 2 g cho đình chỉ bằng miệng của Servier, cuối cùng đã ngừng sử dụng vào năm 2016-2017 do tăng hồ sơ ảnh hưởng đến tim mạch cùng với nguy cơ tăng tĩnh mạch huyết khối (VTE) và các phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng khác nhau.

Strontium ranelate được chỉ định điều trị trong điều trị loãng xương nặng ở: a) phụ nữ sau mãn kinh và b) đàn ông trưởng thành, những người có nguy cơ gãy xương cao, vì điều trị bằng các sản phẩm y tế khác được phê duyệt để điều trị loãng xương là không thể , ví dụ, chống chỉ định hoặc không dung nạp. [L1127] Ở phụ nữ mãn kinh, strontium ranelate cũng có thể làm giảm nguy cơ gãy xương đốt sống và hông [L1127].

Nhìn chung, người ta tin rằng strontium ranelate có khả năng ảnh hưởng đến sự cân bằng lại trong quá trình tạo xương có lợi cho sự hình thành xương bằng cách: (1) tăng sự khác biệt hóa xương từ các chất tiền sinh, hoạt động hủy xương và sự sống sót của xương 2) giảm sự khác biệt và hoạt động của nguyên bào xương, cũng như tăng quá trình tự hủy xương [A31541]. Người ta cũng chứng minh rằng strontium ranelate có khả năng cải thiện và củng cố các thành phần khác nhau của chất lượng mô xương tổng thể như mật độ xương và vi kiến trúc xương [A31541, A31542, A31553].

Cơ chế bệnh sinh cơ bản của bệnh loãng xương liên quan đến sự mất cân bằng giữa sự tái hấp thu xương và sự hình thành xương. Osteoclasts là một loại tế bào xương biệt hóa hoặc chuyên biệt phá vỡ mô xương trong khi nguyên bào xương là một tập hợp các tế bào xương khác biệt để tổng hợp và xây dựng lại mô xương. Khi các nguyên bào xương thoái hóa mô xương nhanh hơn các nguyên bào xương có khả năng tái tạo lại mô xương, mật độ khối xương thấp hoặc không đủ và loãng xương có thể phục hồi Một trong những cơ chế mà strontium ranelate được cho là hoạt động như chức năng của chất chủ vận của tế bào ngoại bào. thụ thể (CaSR) [A31553] của nguyên bào xương và nguyên bào xương [A31542]. Tương tác thông thường giữa các cation hóa trị 2+ canxi với CaSR xương trưởng thành được biết là gây ra apoptosis hủy xương. Sau đó, các cation hóa trị hai của strontium 2+ từ việc sử dụng strontium ranelate cũng có thể liên kết CaSR trên các nguyên bào xương để gây ra apoptosis của chúng vì sự tương đồng gần gũi của cation strontium với canxi 2+. Sự tiếp xúc giữa extracelluar canxi 2+ và CaSRs hủy xương kích thích sự phân hủy phụ thuộc phospholipase C (PLC) của phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2) vào hai chất truyền tin thứ cấp inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) Trong khi đó sự tương tác giữa canxi và CaSR sau đó thực hiện chuyển vị trí phụ thuộc IP3 của yếu tố hạt nhân NF-kB từ tế bào chất đến nhân trong các tế bào xương trưởng thành, tương tác strontium-CaSR liên quan đến tín hiệu DAG-PKC beta II (protein kinase C beta II) -kB từ tế bào chất đến nhân theo cách độc lập IP3. Mặc dù các con đường truyền tín hiệu qua trung gian canxi 2+ và strontium 2+ là khác nhau, cả hai tương tác CaSR đều gây ra apoptosis hủy xương và trên thực tế có khả năng gây hại cho nhau, dẫn đến tăng cường apoptosis xương và giảm thoái hóa mô xương [A31565]. Đồng thời, với sự tương đồng giữa các cation canxi 2+ và strontium 2+ [A3152], các cation strontium 2+ từ strontium ranelate dường như cũng có thể hoạt động như một chất chủ vận và kích thích CaSR trên các nguyên bào xương, có thể trong các chất kích thích khác nhau các yếu tố tăng trưởng kích thích tạo xương cục bộ như biến đổi yếu tố tăng trưởng (TGF β) và / hoặc protein hình thái xương (BMP), để kích thích các gen D tuần hoàn và các gen gây ung thư sớm như c-fos và egr-1 có thể làm trung gian cho quá trình giảm thiểu và tăng sinh mới nhiều nguyên bào xương [A31580]. Ngoài ra, mặc dù sự tham gia của con đường trung gian PLC có thể là một phần của cơ chế truyền tín hiệu trong các nguyên bào xương sau khi kích thích CaSR của chúng, điều này vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn [A31580]. Hơn nữa, strontium ranelate cũng được cho là có khả năng kích thích các nguyên bào xương để tăng cường sự biểu hiện của Osteoprotegerin đồng thời làm giảm sự biểu hiện của chất kích hoạt thụ thể của yếu tố hạt nhân kappa-ligand (RANKL) trong các tế bào nguyên bào xương của con người. Vì Osteoprotegerin có thể liên kết cạnh tranh với RANKL như một thụ thể giải mã, điều này có thể ngăn RANKL liên kết với RANK, đây là một hoạt động tạo điều kiện cho con đường truyền tín hiệu cho sự khác biệt và hoạt hóa của các nguyên bào xương. Hiệu quả ròng tiếp theo của những hành động này cuối cùng dẫn đến giảm quá trình tạo xương. [A31553] Hơn nữa, sinh thiết xương thu được từ các bệnh nhân được điều trị bằng stronatium ranelate trong nghiên cứu lâm sàng cho thấy sự cải thiện về chất lượng mô xương và microarchitecutre trong bệnh lý xương khớp được chứng minh bằng cách tăng số lượng trabecular, giảm phân tách cấu trúc một sự thay đổi trong cấu trúc phân tử từ que sang tấm giống như cấu hình so với bệnh nhân đối chứng [A31553]. Ngoài ra, strontium từ strontium ranelate được hấp thụ trên bề mặt tinh thể của xương được điều trị và chỉ thay thế một chút canxi trong tinh thể apatit của xương mới hình thành. Kết quả là, sự tăng hấp thu strontium của tia X so với canxi, có thể dẫn đến sự khuếch đại của phép đo mật độ khoáng xương (BMD) bằng phép đo hấp thụ tia X của proton kép. Về bản chất, mặc dù sử dụng strontium ranelate có thể làm tăng BMD, một số quan sát có thể được đánh giá quá cao do sự bồi tụ xương của strontium ở bệnh nhân được điều trị bằng strontium ranelate [A31553]. Có khả năng vừa tạo ra nhiều osetoblasts hơn vừa giảm số lượng nguyên bào xương tạo cho strontium ranelate một cơ chế hoạt động kép rõ ràng khi được sử dụng để điều trị loãng xương.

Là một cation hóa trị hai, strontium không được chuyển hóa [L1127].

Strontium ranelate đã bị thu hồi trên toàn thế giới do hồ sơ ảnh hưởng xấu đến tim tăng lên cùng với nguy cơ mắc bệnh huyết khối tĩnh mạch (VTE) và các phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng khác nhau. Trong các nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng giả dược đối với bệnh nhân loãng xương sau mãn kinh, sự gia tăng đáng kể trong nhồi máu cơ tim đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng strontium ranelate so với giả dược [L1127]. Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đáng kể đối với các biến cố tim mạch (ví dụ như tăng huyết áp, tăng lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc) sẽ dễ bị nguy cơ mắc các bệnh thiếu máu cơ tim như nhồi máu cơ tim [L1127]. Trong các nghiên cứu đối chứng giả dược giai đoạn III, điều trị bằng strontium ranelate có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh huyết khối tĩnh mạch hàng năm (VTE), bao gồm cả tắc mạch phổi. Điều này có nguy cơ đáng kể đối với bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh VTE và người già (trên 80 tuổi) có nguy cơ mắc VTE, những người có thể thường liên quan đến bệnh tật hoặc tình trạng dẫn đến bất động [L1127]. Các phản ứng da đe dọa tính mạng như hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hoại tử biểu bì độc hại (TEN) và phát ban thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS) đã được báo cáo khi sử dụng strontium ranelate. Đặc biệt, tỷ lệ cao hơn của các phản ứng như vậy đã được báo cáo ở những bệnh nhân có nguồn gốc châu Á. [L1127] Trong một phân tích tổng hợp các nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng giả dược ở bệnh nhân loãng xương sau mãn kinh, các phản ứng bất lợi phổ biến nhất bao gồm buồn nôn và tiêu chảy [L1127]. Tuy nhiên, sự dung nạp tốt đã được thể hiện trong một nghiên cứu lâm sàng điều tra việc sử dụng lặp lại 4 g strontium ranelate mỗi ngày trong 25 ngày ở phụ nữ mãn kinh khỏe mạnh [Nhãn FDA]. Sử dụng một liều duy nhất tới 11 g ở những tình nguyện viên nam trẻ khỏe mạnh không gây ra bất kỳ triệu chứng cụ thể nào [Nhãn FDA]. Ở những bệnh nhân bị suy thận nhẹ đến trung bình (độ thanh thải creatine 30-70 ml / phút), độ thanh thải strontium giảm khi độ thanh thải creatinin giảm (giảm khoảng 30% so với khoảng thanh thải creatinin 30 đến 70 ml / phút) và do đó làm tăng strontium nồng độ trong huyết tương. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận đến trung bình - mặc dù không có dữ liệu dược động học cho bệnh nhân suy thận nặng liên quan đến độ thanh thải creatinin dưới 30 ml / phút [L1127]. Không có dữ liệu từ việc sử dụng strontium ranelate ở phụ nữ mang thai [L1127]. Dữ liệu hóa lý cho thấy strontium ranelate có thể được bài tiết vào sữa mẹ. Strontium ranelate không nên được sử dụng trong thời gian cho con bú [L1127]. Không có ảnh hưởng nào đến khả năng sinh sản của nam và nữ trong các nghiên cứu trên động vật [L1127].