Rotigotine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Rotigotine

Loại thuốc

Thuốc chống lại bệnh ung thư do dopaminergic.

Dạng thuốc và hàm lượng

Miếng dán thẩm thấu qua da, phóng thích kéo dài (1 mg/24 giờ; 2 mg/24 giờ; 3 mg/24 giờ; 4 mg/24 giờ; 6 mg/24 giờ; 8 mg/24 giờ).

Rotigotine dùng để điều trị các triệu chứng của bệnh Parkinson , chẳng hạn như cứng, run, co thắt cơ và kiểm soát cơ kém.

Rotigotine cũng được sử dụng để điều trị hội chứng chân không yên (RLS).

Cơ chế hoạt động

Rotigotine được cho là có tác dụng đối với bệnh Parkinson bằng cách kích hoạt các thụ thể D3 , D2 và D1 của caudate-putamen trong não.

Cơ chế hoạt động chính xác trong điều trị RLS vẫn chưa được biết rõ. Người ta cho rằng rotigotine có thể phát huy hoạt động chủ yếu thông qua các thụ thể dopamine.

Tác dụng dược lực học

Về hoạt động chức năng ở các phân nhóm thụ thể khác nhau và sự phân bố của chúng trong não, rotigotine là chất chủ vận thụ thể D2 và D3 cũng hoạt động trên các thụ thể D1, D4 và D5 . Với các thụ thể không dopaminergic, rotigotine cho thấy sự đối kháng ở alpha2B và đối kháng ở các thụ thể 5HT1A, nhưng không có hoạt tính trên thụ thể 5HT2B.

Hấp thu

Sau khi sử dụng, rotigotine liên tục được giải phóng từ miếng dán thẩm thấu qua da và hấp thu qua da. Nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được sau một đến hai ngày dùng miếng dán và được duy trì ở mức ổn định bằng cách bôi một lần mỗi ngày trong đó miếng dán được đeo trong 24 giờ.

Nồng độ trong huyết tương của rotigotine tăng theo tỷ lệ liều trong phạm vi liều từ 1 mg/24 giờ đến 24 mg/24 giờ.

Khoảng 45% hoạt chất trong miếng dán được giải phóng vào da trong 24 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối sau khi thoa qua da là khoảng 37%.

Việc luân chuyển vị trí áp dụng miếng dán có thể dẫn đến sự khác biệt hàng ngày về nồng độ thuốc trong huyết tương. Sự khác biệt về khả dụng sinh học của dao động từ 2% (cánh tay trên so với bên sườn) đến 46% (vai so với đùi). Tuy nhiên, không có dấu hiệu về tác động có liên quan đến kết quả lâm sàng.

Phân bố

Liên kết in vitro của rotigotine với protein huyết tương là khoảng 92%.

Thể tích phân bố biểu kiến ​​ở người là khoảng 84 lít/kg.

Chuyển hóa

Rotigotine được chuyển hóa ở một mức độ lớn. Rotigotine được chuyển hóa bởi N-dealkylation bởi sự liên hợp trực tiếp và thứ cấp. Kết quả in vitro chỉ ra rằng các đồng dạng CYP khác nhau có thể xúc tác quá trình N-dealkyl hóa của rotigotine.

Các chất chuyển hóa chính là sulfat và các chất liên hợp glucuronid của hợp chất gốc cũng như các chất chuyển hóa N-desalkyl, không có hoạt tính sinh học.

Thải trừ

Khoảng 71% liều rotigotine được bài tiết qua nước tiểu và một phần nhỏ hơn khoảng 23% được thải qua phân.

Độ thanh thải của rotigotine sau khi dùng qua da là khoảng 10 lít/phút và thời gian bán thải tổng thể của nó là 5 đến 7 giờ. Hồ sơ dược động học cho thấy sự thải trừ theo hai pha với thời gian bán thải ban đầu khoảng 2 đến 3 giờ.

Bởi vì miếng dán được sử dụng qua da, không ảnh hưởng đến thức ăn và các tình trạng đường tiêu hóa.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Vì điều trị bằng rotigotine được bắt đầu với liều thấp và được điều chỉnh liều dần theo khả năng dung nạp thuốc trên lâm sàng để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu, nên không cần thiết phải điều chỉnh liều dựa trên giới tính, cân nặng hoặc tuổi tác.

Suy gan và suy thận

Ở những bệnh nhân suy gan vừa hoặc suy thận nhẹ đến nặng, không quan sát thấy sự gia tăng liên quan của nồng độ rotigotine trong huyết tương. Rotigotine không được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng. Nồng độ trong huyết tương của các chất liên hợp của rotigotine và các chất chuyển hóa desalkyl của nó tăng lên khi chức năng thận bị suy giảm. Tuy nhiên, ít có khả năng đóng góp của các chất chuyển hóa này vào các tác dụng lâm sàng.

Trẻ em

Dữ liệu hạn chế về dược động học thu được ở bệnh nhân vị thành niên bị RLS (13 - 17 tuổi) sau khi điều trị với nhiều liều 0,5 đến 3mg/24h cho thấy phơi nhiễm toàn thân với rotigotine tương tự như ở người lớn. Dữ liệu về hiệu quả/an toàn không đủ để thiết lập mối quan hệ giữa phơi nhiễm và phản ứng.

Tương tác với các thuốc khác

Vì rotigotine là chất chủ vận dopamine, nên người ta cho rằng các chất đối kháng dopamine, chẳng hạn như thuốc an thần kinh (ví dụ phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes) hoặc metoclopramide, có thể làm giảm hiệu quả của rotigotine và nên tránh dùng đồng thời.

Do các tác dụng phụ có thể xảy ra, nên thận trọng khi bệnh nhân đang dùng các sản phẩm thuốc an thần hoặc thuốc trầm cảm thần kinh trung ương (hệ thần kinh trung ương) khác (ví dụ như benzodiazepine, thuốc chống loạn thần, thuốc chống trầm cảm) hoặc rượu kết hợp với rotigotine.

Dùng đồng thời L-dopa và carbidopa với rotigotine không ảnh hưởng đến dược động học của rotigotine và rotigotine không ảnh hưởng đến dược động học của L-dopa và carbidopa.

Dùng đồng thời domperidone với rotigotine không ảnh hưởng đến dược động học của rotigotine.

Dùng đồng thời omeprazole (chất ức chế CYP2C19), với liều 40 mg/ngày, không ảnh hưởng đến dược động học và chuyển hóa của rotigotine ở người tình nguyện khỏe mạnh.

Dùng đồng thời rotigotine (3 mg/24 giờ) không ảnh hưởng đến dược lực học và dược động học của thuốc tránh thai (0,03 mg ethinylestradiol, 0,15 mg levonorgestrel).

Tương tác với các hình thức tránh thai nội tiết tố khác chưa được nghiên cứu.

Quá mẫn với rotigotine hoặc các thành phần của hệ thống thẩm thấu qua da.

Chụp cộng hưởng từ hoặc chụp tim.

Liều dùng

Vì sản phẩm là dạng bào chế giải phóng kéo dài, nên giới hạn dùng một viên nang giải phóng kéo dài (105 mg phendimetrazine tartrate) vào buổi sáng (30 đến 60 phút trước bữa ăn sáng).

Cách dùng

Miếng dán thẩm thấu qua da, phóng thích kéo dài.

Ngủ gật trong các hoạt động sống hàng ngày.

Ảo giác/Rối loạn tâm thần.

Hạ huyết áp có triệu chứng.

Ngất.

Tăng huyết áp và nhịp tim.

Tăng Cân và Phù.

Rối loạn vận động.

Phản ứng dị ứng tại vị trí dán.

Biến chứng xơ hóa.

Lưu ý chung

Chụp cộng hưởng từ và tim mạch

Lớp nền của miếng dán thường có chứa nhôm. Để tránh bỏng da, nên cắt bỏ miếng dán nếu bệnh nhân phải chụp cộng hưởng từ (MRI) hoặc chụp tim.

Hạ huyết áp thế đứng

Các chất chủ vận dopamine được biết là làm giảm khả năng điều hòa huyết áp của hệ thống, dẫn đến hạ huyết áp tư thế/thế đứng. Những sự kiện này cũng đã được quan sát thấy trong quá trình điều trị với rotigotine, nhưng tỷ lệ mắc bệnh tương tự như được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.

Khuyến cáo theo dõi huyết áp, đặc biệt khi bắt đầu điều trị, do nguy cơ chung của hạ huyết áp thế đứng liên quan đến liệu pháp dopaminergic.

Ngất

Trong các nghiên cứu lâm sàng với rotigotine, ngất đã được quan sát thấy ở tốc độ tương tự như ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Bởi vì những bệnh nhân có bệnh tim mạch liên quan đến lâm sàng bị loại trừ trong những nghiên cứu này, những bệnh nhân bị bệnh tim mạch nặng nên được hỏi về các triệu chứng ngất và tiền ngất.

Bắt đầu đột ngột của giấc ngủ và buồn ngủ

Rotigotine có liên quan đến tình trạng buồn ngủ và các cơn đột ngột bắt đầu vào giấc ngủ. Đã báo cáo về tình trạng đột ngột buồn ngủ trong các hoạt động hàng ngày, trong một số trường hợp mà không nhận biết được bất kỳ dấu hiệu cảnh báo nào. Người kê đơn nên liên tục đánh giá lại bệnh nhân về tình trạng buồn ngủ, vì bệnh nhân có thể không thừa nhận buồn ngủ cho đến khi được hỏi trực tiếp. Cần cân nhắc cẩn thận việc giảm liều hoặc chấm dứt điều trị.

Kiểm soát xung và các rối loạn liên quan khác

Bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên về sự phát triển của các rối loạn kiểm soát xung động và các rối loạn liên quan bao gồm cả hội chứng rối loạn điều hòa dopamine.

Hội chứng an thần kinh ác tính

Các triệu chứng gợi ý đến hội chứng an thần kinh ác tính đã được báo cáo khi ngừng điều trị dopaminergic đột ngột. Cần theo hướng dẫn của bác sĩ khi ngừng thuốc (Giảm dần liều điều trị).

Hội chứng cai thuốc chủ vận dopamine

Các triệu chứng gợi ý đến hội chứng cai thuốc dopamine đồng vận (ví dụ, đau, mệt mỏi, trầm cảm, đổ mồ hôi và lo lắng) đã được báo cáo khi ngừng đột ngột liệu pháp dopaminergic, do đó, khuyến cáo điều trị giảm dần.

Suy nghĩ và hành vi bất thường

Suy nghĩ và hành vi bất thường đã được báo cáo và có thể bao gồm nhiều biểu hiện bao gồm hoang tưởng, tưởng tượng, ảo tưởng, ảo giác, nhầm lẫn, hành vi giống như rối loạn tâm thần, mất phương hướng, hành vi hung hăng, kích động và mê sảng.

Biến chứng xơ hóa

Các trường hợp xơ hóa sau phúc mạc, thâm nhiễm phổi, tràn dịch màng phổi, dày màng phổi, viêm màng ngoài tim và bệnh van tim đã được báo cáo ở một số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc dopaminergic có nguồn gốc ergot. Mặc dù những biến chứng này có thể giải quyết khi ngừng điều trị, nhưng không phải lúc nào cũng có thể giải quyết hoàn toàn.

Mặc dù những phản ứng bất lợi này được cho là có liên quan đến cấu trúc ergoline của những hợp chất này, liệu các chất chủ vận dopamine có nguồn gốc từ nonergot khác có thể gây ra chúng hay không vẫn chưa được biết.

Thuốc an thần kinh

Không nên cho bệnh nhân dùng thuốc an thần kinh chống nôn cho bệnh nhân dùng thuốc chủ vận dopamine.

Theo dõi nhãn khoa

Theo dõi nhãn khoa được khuyến nghị định kỳ hoặc nếu xảy ra các bất thường về thị lực.

Phản ứng trên da

Các phản ứng trên da tại vị trí dán có thể xảy ra và thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Khuyến nghị rằng vị trí dán nên được luân chuyển hàng ngày (ví dụ: Từ phía bên phải sang phía bên trái và từ phần trên cơ thể xuống phần dưới của cơ thể). Không nên sử dụng cùng một vị trí trong vòng 14 ngày. Nếu phản ứng tại chỗ dán xảy ra kéo dài hơn vài ngày hoặc dai dẳng, nếu mức độ nghiêm trọng tăng lên hoặc nếu phản ứng da lan rộng ra bên ngoài vị trí dán, cần đánh giá cân bằng rủi ro/lợi ích cho từng bệnh nhân.

Nếu có phát ban hoặc kích ứng da do hệ thống thẩm thấu qua da, nên tránh ánh nắng trực tiếp chiếu vào vùng da đó cho đến khi da lành lại, vì tiếp xúc với ánh nắng có thể dẫn đến thay đổi màu da.

Nếu quan sát thấy phản ứng da tổng quát (ví dụ như phát ban dị ứng, bao gồm ban đỏ, ban đỏ, sẩn hoặc ngứa) liên quan đến việc sử dụng rotigotine, thì nên ngừng sử dụng.

Phù ngoại vi

Phù ngoại vi đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện ở bệnh nhân RLS.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng rotigotine ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra bất kỳ tác dụng gây quái thai nào ở chuột và thỏ, nhưng độc tính đối với phôi thai đã được quan sát thấy ở chuột cống và chuột nhắt ở liều gây độc cho mô. Những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định. Không nên dùng rotigotine trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Bởi vì rotigotine làm giảm tiết prolactin ở người, dự kiến ​​sẽ ức chế tiết sữa. Các nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra rằng rotigotine và/hoặc (các) chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa mẹ. Trong trường hợp không có dữ liệu trên người, nên ngừng cho con bú.

Lưu ý với lái xe và vận hành máy móc

Những bệnh nhân đang được điều trị có biểu hiện buồn ngủ và/hoặc các cơn buồn ngủ đột ngột phải được thông báo không lái xe hoặc tham gia vào các hoạt động (ví dụ vận hành máy móc) nơi mà sự tỉnh táo suy giảm có thể khiến bản thân hoặc những người khác có nguy cơ bị thương nặng hoặc tử vong cho đến khi các cơn tái phát buồn ngủ không còn nữa.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các phản ứng có hại có thể xảy ra nhất là những phản ứng liên quan đến đặc điểm dược lực học của chất chủ vận dopamine, bao gồm buồn nôn, nôn, hạ huyết áp, cử động không tự chủ, ảo giác, lú lẫn, co giật và các dấu hiệu khác của kích thích dopaminergic trung ương.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc cho quá liều chất chủ vận dopamine. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên cân nhắc việc loại bỏ (các) miếng dán vì sau khi loại bỏ (các) miếng dán, hoạt chất đầu vào sẽ bị ngừng và nồng độ trong huyết tương của rotigotine giảm nhanh chóng. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ, bao gồm nhịp tim, nhịp tim và huyết áp.

Điều trị quá liều có thể yêu cầu các biện pháp hỗ trợ chung để duy trì các dấu hiệu sinh tồn. Lọc máu sẽ không được mong đợi là có lợi vì rotigotine không được đào thải bằng thẩm phân.

Nếu cần thiết phải ngừng rotigotine, điều này nên được thực hiện dần dần để ngăn ngừa hội chứng ác tính an thần kinh.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.