Bortezomib

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Bortezomib.

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột pha dung dịch tiêm: 1 mg; 2,5 mg; 3,5 mg.

Bortezomib dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với doxorubicin liposom pegylat hóa hoặc dexamethasone được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị đa u tủy tiến triển đã được điều trị ít nhất 1 lần và đã trải qua hoặc không thích hợp để ghép tế bào gốc tạo máu.

Bortezomib kết hợp với melphalan và prednisone được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh đa u tủy chưa được điều trị trước đó không đủ điều kiện để điều trị hóa chất liều cao với ghép tế bào gốc tạo máu.

Bortezomib kết hợp với dexamethasone, hoặc với dexamethasone và thalidomide, được chỉ định để điều trị tấn công cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh đa u tủy chưa được điều trị trước đó đủ điều kiện để điều trị hóa trị liều cao với ghép tế bào gốc tạo máu.

Bortezomib kết hợp với rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin và prednisone được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh u lympho tế bào vỏ chưa được điều trị trước đó không thích hợp để cấy ghép tế bào gốc tạo máu.

Bortezomib là một chất ức chế proteasome. Nó được thiết kế đặc biệt để ức chế hoạt động giống chymotrypsin của proteasome 26S trong tế bào động vật có vú. Proteasome 26S là một phức hợp protein lớn có chức năng phân hủy các protein được ubiquitin hóa. Con đường ubiquitin-proteasome đóng một vai trò thiết yếu trong việc điều hòa số lượng các protein cụ thể, do đó duy trì cân bằng nội môi trong tế bào. Sự ức chế proteasome 26S ngăn chặn quá trình ly giải các protein đích này và ảnh hưởng đến nhiều dòng tín hiệu trong tế bào, cuối cùng dẫn đến cái chết của tế bào ung thư.

Hấp thu

Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2 cho 11 bệnh nhân đa u tủy và giá trị độ thanh thải creatinin lớn hơn 50 ml/phút, nồng độ trung bình trong huyết tương liều đầu tiên của bortezomib là 57 và 112 ng/ml, tương ứng. Ở các liều tiếp theo, nồng độ tối đa quan sát được trong huyết tương dao động từ 67 đến 106 ng/ml đối với liều 1,0 mg/m2 và 89 đến 120 ng/ml đối với liều 1,3 mg/m2.

Phân bố

Thể tích phân phối trung bình của bortezomib dao động từ khoảng 498 đến 1884 L/m2 ở bệnh nhân đa u tủy dùng liều đơn hoặc liều lặp lại 1 mg/m2 hoặc 1,3 mg/m2. Bortezomib phân bố vào gần như tất cả các mô, ngoại trừ mô mỡ và mô não. Trong khoảng nồng độ từ 100 đến 1000 ng/mL, bortezomib liên kết khoảng 83% với protein huyết tương người.

Chuyển hóa

Các nghiên cứu in vitro với các microsome gan người và các isozyme cytochrome P450 biểu hiện cDNA của người chỉ ra rằng bortezomib chủ yếu được chuyển hóa oxy hóa thông qua các enzyme cytochrome P450, 3A4, 2C19 và 1A2.

Con đường trao đổi chất chính là deboro hóa để tạo thành hai chất chuyển hóa đã được khử cacbon, sau đó sẽ được hydroxyl hóa thành một số chất chuyển hóa. Các chất chuyển hóa deboronated-bortezomib không hoạt động như chất ức chế proteasome 26S.

Thải trừ

Bortezomib được thải trừ qua cả đường thận và gan.

Thời gian bán thải trung bình của bortezomib dao động từ 40 đến 193 giờ theo chế độ dùng nhiều liều với liều 1 mg/m2.

Tương tác với các thuốc khác

Các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ như ketoconazole, ritonavir) làm tăng AUC trung bình của bortezomib, do đó làm tăng hiệu quả bortezomib.

Các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh (ví dụ: Rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital và St. John's Wort) làm giảm AUC trung bình của bortezomib, do đó hiệu quả của bortezomib có thể bị giảm.

Bênh nhân đang điều trị bằng thuốc tiểu đường được điều trị bằng bortezomib cần theo dõi chặt chẽ mức đường huyết và điều chỉnh liều lượng thuốc tiểu đường của họ.

Tương tác với thực phẩm

Tránh St. John's Wort. Loại thảo mộc này gây ra sự chuyển hóa CYP3A4, có thể làm giảm nồng độ trong huyết thanh của bortezomib.

Thận trọng với các sản phẩm bưởi chùm. Bưởi chùm ức chế chuyển hóa CYP3A4, có thể làm tăng nồng độ bortezomib trong huyết thanh.

Hạn chế thức ăn và thực phẩm bổ sung có nhiều flavonoid. Flavonoid có thể cản trở hoạt động điều trị của thuốc này. Thực phẩm giàu flavonoid bao gồm rau xanh, trái cây và trà xanh.

Hạn chế thực phẩm và chất bổ sung có nhiều vitamin C. Vitamin C có thể cản trở hoạt động điều trị của thuốc này. Thực phẩm giàu vitamin C bao gồm trái cây và đồ uống có múi.

Quá mẫn với hoạt chất, với boron hoặc với bất kỳ tá dược.

Bệnh phổi và màng ngoài tim thâm nhiễm lan tỏa cấp tính.

Dùng bortezomid để tiêm trong da.

Người lớn

Dùng qua đường tiêm tĩnh mạch

Liều dùng để điều trị đa u tuỷ tiến triển (bệnh nhân đã được điều trị ít nhất một lần trước đó)

Đơn trị liệu / Điều trị kết hợp với doxorubicin liposom pegylat hóa / Kết hợp với dexamethasone: Liều khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hai lần mỗi tuần trong hai tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11, trong một chu kỳ điều trị 21 ngày. Khoảng thời gian 3 tuần này được coi là một chu kỳ điều trị. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ.

Liều dùng cho bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây không đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tạo máu

Điều trị kết hợp với melphalan và prednisone:

Khoảng thời gian 6 tuần được coi là một chu kỳ điều trị. Trong chu kỳ 1-4, bortezomib được dùng hai lần mỗi tuần vào các ngày 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 và 32. Trong chu kỳ 5-9, bortezomib được dùng một lần mỗi tuần vào các ngày 1, 8, 22 và 29. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ. Cả melphalan và prednisone đều nên được dùng bằng đường uống vào các ngày 1, 2, 3 và 4 của tuần đầu tiên của mỗi chu kỳ điều trị bằng bortezomib.

Liều dùng cho các bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đó, đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tạo máu (điều trị tấn công)

Kết hợp với dexamethasone: Liều khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hai lần mỗi tuần trong hai tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11, trong một chu kỳ điều trị 21 ngày. Khoảng thời gian 3 tuần này được coi là một chu kỳ điều trị. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ.

Điều trị kết hợp với dexamethasone và thalidomide: Liều khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hai lần mỗi tuần trong hai tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11, trong một chu kỳ điều trị 28 ngày. Khoảng thời gian 4 tuần này được coi là một chu kỳ điều trị. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ

Liều dùng cho những bệnh nhân bị u lympho tế bào vỏ chưa được điều trị trước đó

Điều trị kết hợp với rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin và prednisone (BR-CAP): Liều khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hai lần mỗi tuần trong hai tuần vào các ngày 1, 4, 8 và 11, sau đó là thời gian nghỉ 10 ngày vào các ngày 12-21. Khoảng thời gian 3 tuần này được coi là một chu kỳ điều trị. Các liều bortezomib liên tiếp cách nhau ít nhất 72 giờ.

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của bortezomib ở trẻ em dưới 18 tuổi

Đối tượng khác

Người lớn tuổi: Không có hướng dẫn điều chỉnh liều cho người lớn tuổi.

Suy gan: Bệnh nhân suy gan nhẹ không cần phải điều chỉnh liều. Bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng nên bắt đầu dùng liều 0,7 mg/m2 mỗi lần tiêm trong chu kỳ điều trị đầu tiên và tăng liều sau đó lên đến 1,0 mg/m2 hoặc có thể xem xét tiếp tục giảm liều tới 0,5 mg/m2 dựa trên khả năng đung nạp của bệnh nhân.

Suy thận: Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận và trung bình. Chưa rõ dược động học của bortezomib có bị ảnh hưởng ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc đang thẩm phân.

Thường gặp

Herpes zoster, viêm phổi, nhiễm nấm; giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu; giảm sự thèm ăn; mất nước, hạ kali huyết, hạ natri huyết, đường huyết bất thường, hạ canxi huyết, bất thường về enzyme; rối loạn lo âu, rối loạn giấc ngủ, đau dây thần kinh, bệnh thần kinh vận động, ngất, chóng mặt, rối loạn thần kinh tọa, hôn mê, nhức đầu.

Ít gặp

Nhiễm trùng, nhiễm khuẩn, nhiễm vi rút, nhiễm trùng huyết, viêm phế quản phổi, nhiễm vi rút Herpes, viêm não màng não, vi khuẩn huyết (bao gồm tụ cầu), cúm, viêm mô tế bào; rối loạn đông máu, nổi hạch, thiếu máu tán huyết; phù mạch, quá mẫn; hội chứng Cushing, cường giáp; hội chứng ly giải khối u; hạ phospho huyết, tăng kali huyết, tăng canxi huyết, tăng natri huyết, acid uric bất thường, đái tháo đường, giữ nước, rối loạn tâm thần, ảo giác, lú lẫn, bồn chồn.

Hiếm gặp

Viêm màng não (bao gồm cả vi khuẩn), nhiễm vi rút Epstein-Barr, Herpes sinh dục, viêm amidam, viêm cơ ức đòn chũm, hội chứng mệt mỏi sau vi rút; ung thư tế bào ác tính, bệnh bạch cầu đa nhân, ung thư biểu mô tế bào thận; đông máu nội mạch lan tỏa, tăng tiểu cầu, rối loạn tiểu cầu NOS, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, xuất huyết tạng, thâm nhiễm tế bào bạch huyết, bệnh vi huyết khối (bao gồm cả ban xuất huyết giảm tiểu cầu); sốc phản vệ; suy giáp; tăng magnesi huyết, nhiễm toan, mất cân bằng điện giải, giảm/tăng clo huyết, giảm thể tích máu, tăng phospho huyết, rối loạn chuyển hóa, thiếu vitamin B phức hợp, thiếu vitamin B12, bệnh gút, tăng cảm giác thèm ăn, không dung nạp rượu; ý tưởng tự sát, mê sảng, giảm ham muốn tình dục.

Lưu ý chung

Bệnh nhân cần theo dõi các triệu chứng như tê, đau hoặc cảm giác bỏng rát ở bàn chân hoặc bàn tay) và / hoặc các dấu hiệu của bệnh thần kinh ngoại vi có thể bị bệnh thần kinh ngoại vi nặng hơn (bao gồm ≥ độ 3) trong thời gian sử dụng bortezomib.

Thận trọng sử dụng bortezomib ở những bệnh nhân có tiền sử ngất, bệnh nhân đang dùng thuốc hạ huyết áp và bệnh nhân bị mất nước có thể tăng nguy cơ hạ huyết áp.

Sự phát triển cấp tính hoặc đợt cấp của suy tim sung huyết và sự khởi phát mới của giảm phân suất tống máu thất trái đã xảy ra trong khi điều trị bằng bortezomib, bao gồm ở những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ giảm phân suất tống máu thất trái.

Hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) và bệnh phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính chưa rõ nguyên nhân như viêm phổi, viêm phổi kẽ, thâm nhiễm phổi đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng bortezomib

Hội chứng rối loạn tuần hoàn não sau có khả năng hồi phục (PRES; trước đây được gọi là Hội chứng bệnh não chất trắng tuần hoàn sau có khả năng hồi phục (RPLS)) đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng bortezomib

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu lâm sàng nào về bortezomib liên quan đến việc phơi nhiễm khi mang thai. Khả năng gây quái thai của bortezomib vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Bortezomib không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ yêu cầu điều trị bằng bortezomib. Nếu bortezomib được sử dụng trong khi mang thai, hoặc nếu bệnh nhân có thai khi đang dùng thuốc này, bệnh nhân cần được thông báo về khả năng gây nguy hiểm cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do có khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng bortezomib

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bortezomib có thể có ảnh hưởng vừa phải đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tác dụng phụ của bortezomib có thể gây mệt mỏi, chóng mặt, ngất và hạ huyết áp tư thế hoặc nhìn mờ. Do đó, bệnh nhân phải thận trọng khi lái xe hoặc sử dụng máy móc và nên khuyến cáo không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu gặp các triệu chứng này.

Quá liều Bortezomib và xử trí

Quá liều và độc tính

Ở bệnh nhân, dùng quá liều gấp đôi liều khuyến cáo có liên quan đến hạ huyết áp cấp tính có triệu chứng và giảm tiểu cầu dẫn đến tử vong.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc cụ thể được biết cho quá liều bortezomib. Trong trường hợp quá liều, cần theo dõi các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân và được chăm sóc hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp và nhiệt độ cơ thể.

Quên liều và xử trí

Cần tham vấn với nhân viên y tế khi nghi ngờ quên liều.