Apalutamide

Apalutamide là một chất đối kháng thụ thể androgen mạnh (AR) liên kết có chọn lọc với miền liên kết phối tử của AR và ngăn chặn chuyển vị hạt nhân AR hoặc liên kết với các yếu tố phản ứng androgen [A31846]. Nó đã được sử dụng trong các thử nghiệm điều trị ung thư tuyến tiền liệt, suy gan, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến và ung thư tuyến tiền liệt, kháng thiến, trong số những người khác. Thực hiện một hành động chống ung thư, apalutamide ngăn chặn tác dụng của androgen thúc đẩy sự phát triển của khối u. Nó nhắm mục tiêu miền liên kết phối tử AR và ngăn chặn chuyển vị hạt nhân AR, liên kết DNA và sao chép các mục tiêu gen AR trong khối u tuyến tiền liệt [A31846]. Ở những con chuột mang mô hình xenograft CRPC ở người, điều trị apalutamide tạo ra sự hồi quy khối u theo cách phụ thuộc vào liều hiệu quả hơn so với [DB01128] hoặc [DB08899]. Không giống như bicalutamide, apalutamide truyền tín hiệu qua trung gian AR trong AR biểu hiện quá mức các dòng tế bào CRPC của con người [A31846]. Liệu pháp thiếu hụt androgen, hoặc liệu pháp hormone, có thể được sử dụng như một phần của liệu pháp duy trì cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt không di căn. Mặc dù hầu hết bệnh nhân đạt được đáp ứng trị liệu ở liệu pháp hormon ban đầu, nhiều bệnh nhân tiến triển thành ung thư tuyến tiền liệt không kháng di căn (kháng trị liệu bằng hormone), đây là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây tử vong liên quan đến ung thư ở nam giới Mỹ [A31852]. Ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến thường không thể chữa được, điều này đặt ra những thách thức lâm sàng đáng kể cho bệnh nhân. Khoảng 10 đến 20% các trường hợp ung thư tuyến tiền liệt là kháng thiến, và có tới 16% trong số những bệnh nhân này cho thấy không có bằng chứng di căn ung thư tại thời điểm chẩn đoán kháng thiến [L1295]. Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt cao hơn (PSA) và thời gian nhân đôi PSA ngắn hơn (PSA DT) có liên quan đến nguy cơ di căn và tử vong cao hơn [A31846]. Trong một nghiên cứu nhãn mở đa pha giai đoạn 2, 89% bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt không di căn, bị thiến đã giảm ≥50% PSA ở tuần 12 của điều trị apalutamide [A31846]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, tỷ lệ sống sót không di căn trung bình cho bệnh nhân dùng apalutamide là 40,5 tháng so với 16,2 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược [L1295]. Apalutamide hiển thị hồ sơ dung nạp tốt và an toàn trong các nghiên cứu lâm sàng. Apalutamide đã được FDA phê duyệt vào tháng 2 năm 2018 với tên Erleada trong điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt không di căn có khả năng kháng trị bằng liệu pháp hormone (kháng thiến). Nó có sẵn dưới dạng viên uống. Apalutamide là phương pháp điều trị đầu tiên được FDA phê chuẩn cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt không di căn, thiến [L1295].

Được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt không di căn, thiến (NM-CRPC) [Nhãn FDA].

Trong một nghiên cứu về QT dành riêng cho một cánh tay, không kiểm soát, đa trung tâm, đa trung tâm ở 45 bệnh nhân mắc CRPC, phân tích phơi nhiễm-QT cho thấy sự gia tăng phụ thuộc nồng độ trong QTcF đối với apalutamide và chất chuyển hóa hoạt động của nó. Apalutamide đã chứng minh một hoạt động chống ung thư trong các mô hình xenograft của chuột về ung thư tuyến tiền liệt, nơi nó làm giảm sự tăng sinh tế bào khối u và giảm khối lượng khối u [Nhãn FDA].

Tín hiệu thụ thể androgen dai dẳng (AR) là đặc điểm chung của ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến (CRPC), do khuếch đại gen AR, đột biến gen AR, tăng biểu hiện AR hoặc tăng sinh tổng hợp androgen trong khối u tuyến tiền liệt [A31852]. Apalutamide là một chất đối kháng của AR với vị trí gắn kết trong miền liên kết phối tử của thụ thể với IC50 là 16 nM. Khi liên kết, apalutamide phá vỡ tín hiệu AR, ức chế liên kết DNA và cản trở quá trình sao chép gen qua trung gian AR [Nhãn FDA]. Apalutamide làm suy yếu sự chuyển vị của AR từ tế bào chất đến nhân do đó làm giảm nồng độ AR có sẵn để tương tác với các yếu tố phản ứng androgen (IS) [A31852]. Sau khi điều trị bằng apalutamide, AR không được tuyển dụng vào các vùng quảng bá DNA [A31852]. Chất chuyển hóa chính của nó, N-desmethyl apalutamide, là chất ức chế AR kém hơn, và thể hiện một phần ba hoạt động của apalutamide trong xét nghiệm phiên mã in vitro [Nhãn FDA].

Apalutamide chủ yếu trải qua quá trình chuyển hóa qua trung gian CYP2C8 và CYP3A4 thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý của nó, N-desmethyl apalutamide. Sự đóng góp của CYP2C8 và CYP3A4 trong tổng số chuyển hóa của apalutamide là khoảng 58% và 13% sau liều duy nhất nhưng thay đổi thành 40% và 37%, tương ứng ở trạng thái ổn định [Nhãn FDA]. Việc tự động cảm ứng chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 bằng apalutamide có thể giải thích sự gia tăng hoạt động enzyme CYP3A4 ở trạng thái ổn định. Dựa trên phơi nhiễm toàn thân, hiệu lực tương đối và tính chất dược động học, N-desmethyl apalutamide có thể đóng góp vào hoạt động lâm sàng của apalutamide [Nhãn FDA].

Không có thuốc giải độc đặc hiệu được biết đến khi dùng quá liều apalutamide. Trong trường hợp quá liều, ngừng apalutamide và thực hiện các biện pháp hỗ trợ chung cho đến khi độc tính lâm sàng đã được giảm bớt hoặc giải quyết [Nhãn FDA]. Apalutamide không được chứng minh là gây đột biến trong xét nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn (Ames) và không phải là genotoxic trong xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể in vitro hoặc xét nghiệm micronucleus tủy xương in vivo. Khả năng gây ung thư của thuốc chưa được đánh giá. Trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại ở chuột đực và chó, teo tuyến tiền liệt và túi tinh, aspermia / hyposepermia, thoái hóa ống và / hoặc tăng sản hoặc phì đại của các tế bào kẽ trong hệ thống sinh sản đã được quan sát ở liều 0,9 tiếp xúc với con người dựa trên AUC [Nhãn FDA]. Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản của chuột đực, sự giảm nồng độ và khả năng vận động của tinh trùng, tăng hình thái tinh trùng bất thường, tỷ lệ giao hợp và khả năng sinh sản thấp hơn ngoài việc giảm trọng lượng của tuyến sinh dục thứ cấp và mào tinh hoàn đã được quan sát sau 4 tuần dùng liều ≥ 25 mg / kg / ngày [Nhãn FDA].