Thuốc Opdivo 10mg/ml - Bristol Myers Squibb

Nivolumab là một kháng thể IgG4 được nhân hóa hoàn toàn nhắm vào điểm kiểm tra miễn dịch được lập trình cho thụ thể tử vong-1 (PD-1). Phân tử này được sản xuất hoàn toàn trên chuột và ghép vào vùng kappa và IgG4 Fc của con người với đột biến _S228P_ để tăng tính ổn định và giảm độ biến thiên. [A35203] Nó được phát triển bởi Bristol Myers Squibb và ban đầu được FDA phê duyệt vào ngày 22 tháng 12 năm 2014. , nivolumab đã được phê duyệt cho một loạt các sử dụng khác liên quan đến điều trị ung thư. Vào năm 2017, đáng chú ý là đã được phê duyệt để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan [L3632] và vào ngày 11 tháng 7 năm 2018, FDA đã phê duyệt thuốc này kết hợp với [ipilimumab] liều thấp để điều trị ung thư đại trực tràng MSI-H / dMMR. L3611]

Nivolumab được chỉ định là một tác nhân duy nhất để điều trị: * Khối u ác tính BRAF V600 không thể phát hiện hoặc di căn. * BRAF V600 đột biến dương tính không thể phát hiện hoặc di căn. * Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn và tiến triển trên hoặc sau hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Bệnh nhân bị quang sai khối u gen EGFR hoặc ALK nên có tiến triển bệnh trong liệu pháp FDA đặc hiệu cho bệnh. * Ung thư tế bào thận tiến triển với liệu pháp chống angiogen trước. * Ung thư hạch Hodgkin cổ điển ở người trưởng thành đã tái phát hoặc tiến triển sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và brentuximab vedotin hoặc 3 dòng điều trị toàn thân bao gồm ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. * Ung thư biểu mô tế bào vảy tái phát hoặc di căn ở đầu và cổ với tiến triển bệnh trên hoặc sau khi điều trị bằng bạch kim. * Ung thư biểu mô tiết niệu tiến triển hoặc di căn tại địa phương với tiến triển bệnh trong hoặc sau khi hóa trị liệu có chứa bạch kim hoặc tiến triển bệnh trong vòng 12 tháng điều trị tân dược hoặc bổ trợ bằng hóa trị liệu chứa bạch kim. * ung thư đại trực tràng không ổn định (MSI-H) hoặc ung thư đại trực tràng (dMMR) không ổn định ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên tiến triển sau điều trị bằng fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan. * Ung thư biểu mô tế bào gan trước đây được điều trị bằng sorafenib. [Nhãn FDA] Kết hợp với [ipilimumab], nivolumab được chỉ định để điều trị: * khối u ác tính không thể phát hiện hoặc di căn. * khối u ác tính với sự tham gia của hạch bạch huyết hoặc bệnh di căn đã được cắt bỏ hoàn toàn. * nguy cơ trung bình hoặc kém, ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển trước đây chưa được điều trị. * ung thư đại trực tràng không ổn định cao (MSI-H) hoặc thiếu sửa chữa không phù hợp (dMMR) ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên tiến triển sau điều trị bằng fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan.

Thử nghiệm in vitro cho thấy sự điều hòa của cytokine gây ra bởi nivolumab cũng như phản ứng đặc hiệu với kháng nguyên của các tế bào T dương tính với PD-1. Các nghiên cứu dược lực học invitro dựa trên sự chiếm chỗ trên các tế bào T dương tính CD3 lưu hành và chúng chỉ ra tỷ lệ chiếm tối đa 85%. Các thử nghiệm lâm sàng ban đầu đã chỉ ra rằng ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư biểu mô tế bào ung thư tế bào thận và u tế bào thận có tỷ lệ sống chung lần lượt là 42%, 63% và 70%. [A35187] Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) đã được đăng ký ở mức tối đa 18% với tỷ lệ sống trung bình (mOS) là 9,4 tháng. Khi nivolumab được sử dụng như một phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tỷ lệ đáp ứng khách quan là 30% và tỷ lệ sống không tiến triển trung bình (mPFS) là 29,6% với mOS là 9,9 tháng. Trong khối u ác tính, sự kết hợp của [ipilimumab] và nivolumab hoặc nivolumab đơn trị liệu trên bệnh nhân được điều trị trước bằng [ipilimumab] lần lượt là 40% và 20%. Trong ung thư biểu mô tế bào thận di căn, thời gian đáp ứng trung bình là 12,9 tháng trong khi tỷ lệ đáp ứng với ung thư hạch Hodgkin là 87% với tỷ lệ bệnh ổn định là 13%. [A35217] Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trong ung thư phổi, mPFS và mOS lần lượt là 1,9 và 8,2 tháng. Trong khối u ác tính, ORR của liệu pháp phối hợp với [ipilimumab] là 61% so với 11% trên đơn trị liệu [ipilimumab]. MPFS, ORR và mOS cho nồng độ tối đa của nivolumab lần lượt là 4,2 tháng, 20% và 24,7 tháng trong khi mPFS và mOS trong ung thư buồng trứng được báo cáo lần lượt là 3,5 và 20 tháng. [A35217] Nghiên cứu pha III trong ung thư phổi và ung thư biểu mô tế bào thận đã được thực hiện cho thấy mOS tương ứng là 9,2 và 25 tháng; mPFS cho điều kiện này lần lượt là 3,5 và 4,6 tháng. Trong trường hợp u ác tính, ORR là 31,7% và mPFS của nivolumab là 7 tháng. [A35217] Sự kết hợp của nivolumab và [ipilimumab] đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng và nó đã được chứng minh là đáp ứng khách quan trong 40% Các bệnh nhân nghiên cứu cao hơn đáng kể so với bệnh nhân dùng nivolumab dưới dạng đơn trị liệu khi được điều trị bằng [ipilimumab]. [A35203] Trong các thử nghiệm lâm sàng, kết quả dựa trên các báo cáo cho thấy sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống sót và đáp ứng khách quan là 42 %. [L3590] Sự kết hợp này cũng được xác nhận bằng các thử nghiệm tiến triển sau điều trị ung thư đại trực tràng có tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 46% và 89% trong số đó có thời gian đáp ứng trên 6 tháng. [L3611]

PD-1 là thành viên của họ thụ thể tế bào T CD28, nó được biểu hiện chủ yếu ở tế bào T, tế bào B và tế bào tủy. PD-1 được điều chỉnh lại sau khi kích thích kháng nguyên mãn tính và tạo ra tình trạng cạn kiệt tế bào T. Các phối tử cho PD-1, PD-L1 và PD-L2, được gây ra bởi sự hiện diện của các cytokine gây viêm như interferon gamma. Các nghiên cứu về khối u đã cho thấy thể hiện cả hai phối tử PD-1. Khi PD-L1 và PD-L2 được liên kết với PD-1, điều này tạo ra tín hiệu ức chế trong các tế bào T làm gián đoạn phản ứng miễn dịch. Do đó, nivolumab chặn điểm kiểm tra miễn dịch PD-1. Chiến lược đằng sau cơ chế này liên quan đến việc giảm tín hiệu ức chế và phục hồi phản ứng miễn dịch tế bào T đặc hiệu khối u tự nhiên của bệnh nhân. [A35187] Sự kết hợp giữa nivolumab và [ipilimumab] dựa trên thực tế là PD-1 và Các điểm kiểm tra CTLA-4 có vai trò không cần thiết đối với điều chế tế bào T. [A35187]

Chưa có nghiên cứu chính thức nào về sự chuyển hóa cụ thể của nivolumab nhưng là một kháng thể đơn dòng của người, người ta đã đề nghị không được chuyển hóa bởi enzyme cytochrom P450 mà bị phân giải thành các peptide nhỏ và từng axit amin riêng lẻ. [F655]

Các nghiên cứu in vitro không cho thấy độc tính tế bào phụ thuộc vào kháng thể hoặc phụ thuộc vào tế bào. [A35187] Các nghiên cứu dài hạn với nivolumab cho thấy tác dụng đáng kể của tác nhân này trong khả năng sinh sản. Không có nghiên cứu nào liên quan đến khả năng gây ung thư, nhiễm độc gen hoặc ảnh hưởng ngắn hạn đến khả năng sinh sản đã được thực hiện. Một số tác động nghiêm trọng nhất có liên quan đến sự gia tăng mức độ nghiêm trọng của phản ứng nhiễm trùng và viêm. [Nhãn FDA]